Одна из самых серьёзных проблем в лечении рака заключается в том, что некоторые виды рака рецидивируют после химиотерапии, и одним из самых известных случаев этого заболевания является агрессивный тип рака крови, называемый острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Новое исследование, проведённое в Лаборатории Джексона (JAX), указывает на ранее неизвестный молекулярный механизм, лежащий в основе этой химиорезистентности, и на способ потенциально её нейтрализовать.

В недавно опубликованных в журнале Blood Cancer Discovery результатах исследования группа под руководством доцента JAX Эрика Вана сообщает о роли белка RUNX1C в этом механизме. RUNX1C – малоизвестная вариация, или «изоформа» гена RUNX1, – помогает регулировать устойчивость клеток крови к химиотерапии.

Изучив данные пациентов с ОМЛ до начала химиотерапии и после рецидива рака, команда обнаружила, что во многих случаях в участке генома, который обычно контролирует ген RUNX1, появлялась химическая метка, известная как метилирование ДНК. Это небольшое изменение активировало генетический переключатель, заставляя раковые клетки вырабатывать больше изоформы RUNX1C, активируя механизм, значительно повышающий их устойчивость к химиотерапии.

В частности, RUNX1C активировал ген BTG2. Это влияло на РНК клеток, замедляя их активность и переводя лейкозные клетки в состояние покоя, в котором они перестают делиться. В этом состоянии раковые клетки эффективно скрываются от химиотерапии, которая наиболее эффективна, когда раковые клетки активно делятся. Другими словами, спящие раковые клетки остаются незамеченными и могут «проснуться» после лечения.

«Сейчас проблема в том, что не существует лечения для пациентов с рецидивом, и именно поэтому наше исследование так важно — не только для того, чтобы понять, какие изоформы или гены опосредуют резистентность, но и для того, чтобы понять, как мы можем воздействовать на них в будущем», — сказал Ван. «Учёные провели обширный анализ изоформ РНК, но не в контексте рецидива ОМЛ. Наше исследование — хороший источник информации, демонстрирующий, что, помимо генов, изоформы РНК также играют важную роль в развитии химиорезистентности».

По словам Вана, если удастся разработать безопасный и целенаправленный способ блокирования RUNX1C у пациентов, это может предотвратить переход раковых клеток в состояние покоя, что повысит эффективность химиотерапии и снизит риск рецидива. Команда протестировала два инструмента, воздействующих на RUNX1C с помощью РНК-таргетинга, в моделях ОМЛ, как на культивируемых клетках, так и на мышах.

Сочетание ингибирования RUNX1C со стандартной химиотерапией значительно повысило способность препаратов уничтожать лейкозные клетки. Без воздействия изоформы спящие раковые клетки «проснулись» и снова начали делиться — именно в этом состоянии химиотерапия наиболее эффективна.

«Мы продемонстрировали, что повышенная экспрессия этой изоформы обуславливает устойчивость ко многим видам химиотерапии, используемым при ОМЛ. Мы провели обратные эксперименты, также подавляя эту изоформу, и увидели, что она повышает чувствительность», — пояснил ведущий автор исследования Цуйцзюань Хань.

Лаборатория Вана сотрудничает с другими организациями, чтобы продолжить использование этих инструментов для таргетирования РНК, известных как антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), которые могут связываться с РНК и блокировать синтез ею определённых белков, таких как изоформы РНК. Если дальнейшие исследования подтвердят результаты, таргетирование RUNX1C с помощью технологии ASO может стать мощным инструментом в борьбе с ОМЛ, заявил Ван. Хотя эта технология находится на экспериментальной стадии в JAX для лечения редких неврологических заболеваний, она пока не получила широкого применения при ОМЛ и большинстве других видов рака.

«Наше исследование подтверждает принцип, что подавление изоформ с помощью правильной технологии может усилить или даже преодолеть химиорезистентность», — сказал Ван. «Хотя наша лаборатория не занимается другими видами рака, применение этой концепции к ним может дать основания сосредоточиться на изучении того, может ли воздействие на изоформы РНК модулировать реакцию на лекарственные препараты при различных видах рака».