Человечество быстро приближается к будущему, в котором цифровые двойники раскроют свой потенциал для ранней диагностики и прогнозирования лечения рака у отдельных пациентов. Это будет реализовано на основе достижений в области высокопроизводительных вычислений, вычислительного моделирования и расширяющегося спектра данных наблюдений в различных масштабах и модальностях. Междисциплинарное исследовательское сообщество, находящееся на стыке передовых вычислений и исследований в области лечения раковых заболеваний, инициировали совместные научные проекты для изучения разработки и внедрения прогнозирующих цифровых двойников для больных раком. Было запущено несколько различных пилотных проектов, чтобы дать ключевое представление о важных особенностях этих инновационных разработок и определить требования для их разработки/внедрения. Проекты включали изучение подходов к использованию большой группы цифровых двойников для проведения глубокого фенотипирования и планирования лечения на индивидуальном уровне, создание прототипов самообучающихся платформ цифровых двойников, использование подходов адаптивных цифровых двойников для мониторинга реакции на лечение и резистентности, разработку методов интеграции/слияния данных и наблюдения по нескольким шкалам, а также персонализации лечения в зависимости от типа рака. В совокупности эти усилия позволили лучше понять возможности и проблемы, стоящие перед подходами к использованию цифровых двойников в этой области медицины, и помогли определить векторы движения вперёд.

По-видимому, происходит сдвиг парадигмы в использовании цифровых двойников для продвижения новых методов точного и предиктивного лечения рака. Этот сдвиг мотивирован не только для того, чтобы лучше диагностировать и лечить человека, но и с точки зрения трансформации помощи путём более эффективного вовлечения отдельного пациента в принятие решений о своём здоровье и уходе на протяжении всей жизни. Рак — это не отдельное заболевание, а семейство заболеваний, которые имеют определённые общие характеристики, приводящие к неконтролируемой клеточной пролиферации и деструктивной инвазии тканей. Сложность проблематики выходит за рамки отдельных раковых клеток, включая «нормальные» клетки в опухолевой среде и воздействие на человека в целом. Уникальная основная геномика и функциональные системы организма имеют решающее значение для ответа как на болезнь, так и на лечение. Прецизионная онкология направлена ​​на диагностику и лечение пациентов с повышенной специфичностью на основе более глубокого и точного понимания индивидуального заболевания. Принимая во внимание дополнительные научные данные, сходства и различия между пациентами, многие из таких данных получены в результате мультиомного анализа.

Цифровой двойник, по определению, представляет собой виртуальное воплощение объекта или системы, созданное и постоянно обновляемое для того, чтобы отражать поведение объекта в реальном мире. Цифровые двойники уже несколько лет используются во многих отраслях для прогнозирования поведения, мониторинга действий и обратной связи с реальным физическим объектом, а также для прогнозирования потенциальных будущих ситуаций, которые будут способствовать принятию решений о начале упреждающего обслуживания или вариативности другой модели поведения. Поскольку системы реального мира сложны, то и цифровые двойники создаются на разных уровнях детализации, в разных масштабах и могут представлять множество различных объектов и/или систем. Подробно описав, как цифровые двойники используются в промышленности, можно утверждать, что цифровые двойники могут быть применены к системам здравоохранения, что обеспечивает подход к мониторингу и управлению несколькими взаимодействующими компонентами в медицине, а также включать в свою структуру такие новые технологии, как Интернет вещей (IoT), для поддержки сбора данных в режиме реального времени. Например, методы усвоения и обработки данных могут быть адаптированы к прогнозированию рака, особенно когда модели пациентов объединяют знания предметной области с пониманием, основанным на данных, в строгие вычислительные модели. Совсем недавно учёными были предложены основы распространения концепции для использования цифровых двойников на отдельных пациентов медучреждений, которые могут визуализировать основную информацию о возможностях и проблемах в лечении. Но особо вызывает интерес концепция цифрового двойника онкологического больного (CPDT — cancer patient digital twin). Эти разработки вдохновляют онкологическое сообщество, как будущее позитивное движение в области прогностической радиационной онкологии.

Благодаря фундаменту, заложенному пилотными проектами, и продолжающимся усилиям по развитию междисциплинарного сообщества при одновременном расширении границ вычислительной техники, были выявлены параллели между отраслевыми успехами в подходах к цифровым двойникам и использованием последних достижений, связанных с крупномасштабными вычислениями, для продвижения исследований рака. Уникальное сотрудничество было направлено на решение проблем лечения раковых больных, которые могли бы использовать прогностическое моделирование, симуляции и искусственный интеллект (ИИ) для достижения значительного прогресса в этой области. В то время разработчики медицинских систем на основе цифровых двойников информируют о разработке совместного проектирования экзафлопсных вычислений посредством применения к крупномасштабным биологическим задачам. В рамках первых таких проектов было реализовано три пилотных проекта с целью разработки новых возможностей в области многомасштабного прогностического моделирования на молекулярном уровне, предсказание ответа опухоли на медикаментозное лечение и более эффективное и действенное наблюдение за онкологическими больными с помощью обработки отчётов о патологии рака на естественном уровне. Каждый из этих пилотных проектов раздвигал границы для применения новых технологий, необходимых для разработки специализированных моделей в рамках цифровых двойников для пациентов, больных раком, включая многомасштабное моделирование, наблюдение за больными и траектории здоровья, а также прогнозирование результатов лечения раковых опухолей.

В ходе проводившегося в 2019 году международного симпозиума «Представление вычислительных инноваций для борьбы с раком» концепция «цифрового двойника онкологического больного» (CPDT) получила дальнейшее развитие, что заложило основу для реализации новых исследований в данном направлении. Видение ближайших перспектив для использования CPDT состоит в том, чтобы, опираясь на новые возможности, способствовать широкому участию сообщества онкологов в продвижении новых подходов к моделированию до уровня, необходимого для преодоления барьера к интеграции цифровых инновационных методов в процессы раннего выявления и эффективного лечения онкологических больных.

Приняв за основу потребность такой интеграции, междисциплинарные научные команды создали исследовательские проекты для изучения возможностей цифровых двойников и разработки междисциплинарной методологии. В данном масштабном проекте участвовало 80 исследователей (в разных дисциплинах) из 25 организаций. Участники смогли успешно самоорганизоваться вокруг общих областей интереса в подходах CPDT. Результатом совместных усилий стало определение чёткого концептуального видения и разработка технической «дорожной карты» для соответствующих подходов к лечению онкобольных. После внутренней проверки пять проектов были выбраны для финансирования разработки концепций и подходов к продвижению цифровых двойников для больных раком.

Первоначальной целью одного из таких проектов исследования Джорджтаунского университета была разработка методов, связывающих прогрессирование, терапевтические вмешательства и исходы у когорты пациентов с раком поджелудочной железы с результатами моделирования эволюции субклональной опухоли. Модель отслеживала рост четырёх субклоновых клеточных популяций по мере того, как они подвергались лечению одним из любых двух видов терапии, не вызывающих перекрёстной резистентности. С точки зрения этих двух вмешательств, субклоны представляют собой популяции клеток, которые:

— чувствительны к обоим разновидностям терапии;
— устойчивы к первой программе лечения;
— устойчивы ко второй программе лечения;
— устойчивы к обоим разновидностям терапии.

Переходы отдельных клеток между чувствительными и резистентными популяциями происходят в соответствии с характерными скоростями субклональной эволюции. Каждые 45 дней модель будет применять один из двух методов лечения или оба в комбинации с уменьшением дозировки и сравнивать различные стратегии, чтобы сделать правильный выбор.

Результаты моделирования представляли панраковый анализ, охватывающего диапазон реалистичных значений, которые определяют субклональную чувствительность к терапевтическому вмешательству, кинетику роста и возникновения лекарственной устойчивости. Компьютерное моделирование биологического эксперимента (In silico) показало, что эволюционная модель в среднем удваивает выживаемость виртуальных пациентов. Первые два 45-дневных периода особенно важны для достижения этих результатов. У команды были обширные данные, описывающие демографические данные пациентов, молекулярное профилирование, определяющее действенные биомаркеры, а также порядок и продолжительность терапевтических вмешательств у расширенного числа пациентов с раком поджелудочной железы. Однако сопоставление результатов реальных участников в этой когорте с «пациентами» из модели не привело к окончательному сопоставлению между реальными данными и параметрами, рекомендованными в результате моделирования. Данным реальных пациентов не хватало наблюдения в динамике для более точного профилирования ответа опухоли на терапевтические вмешательства. А популяционный подход, который сопоставлял пациентов с аналогичными биомаркерами и схемами лечения по результатам моделирования, не сходился однозначно с параметрами реальных пациентов.

Хотя работа не привела к созданию алгоритма сопоставления между данными пациента и входными параметрами модели, процесс определил некоторые очень важные проблемы, связанные с использованием CPDT для управления прецизионной терапией. Данные пациентов были и будут оставаться неполными, особенно в отношении разрешения, необходимого для однозначной идентификации любого отдельного параметра модели. В лучшем случае команда может оценить достоверность определённого входного параметра, сопоставленного с пациентом, и преобразовать его в диапазон, близкий к соответствующему значению. Путём комбинаторного расширения значений, охватывающих диапазон возможных вариаций, один пациент затем привязывается к наиболее близкому цифровому двойнику онкологического больного из всей возможной базы исследованной популяции. Даже для моделей со скромным количеством настраиваемых параметров эта совокупность будет достаточно большой.

В зависимости от того, насколько неоднородны результаты моделирования, задача становится определить, какие из цифровых двойников в популяции действительно репрезентативны для данного пациента. Результаты могут быть использованы для выявления подмножеств с различными ответами на данную терапию, а анализ может затем использоваться для последующего сбора данных.

Поскольку каждая разновидность онкологических заболеваний имеет свои уникальные характеристики, каждый из пациентов может по-разному реагировать на одно и то же лечение. Таким образом, создание цифрового двойника рака может помочь в прогнозировании эволюции каждой разновидности рака с помощью компьютерного моделирования и в поиске наилучшего варианта лечения для каждого пациента. Для каждого пациента цифровой двойник онкологического больного получает информацию в качестве входных данных из уже имеющейся базы и прогнозирует эволюцию его развития. Такие инновационные методы помогут клиницистам в раннем выявлении агрессивных опухолей и помогут направить их к своевременному наблюдению, сбору данных и выбору подходящего лечения.