Высоцкий М.М. – доктор медицинских наук, профессор кафедры эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ

В обзоре литературы, посвящённом патогенезу и эпидемиологии рака яичников, подробно рассматриваются факторы риска рака яичников, такие как особенности пищевых привычек, роль массы тела, контрацепции, родов и возраста начала половой жизни. Обсуждается модель пищевого и полового поведения, количество менструаций и овуляций за весь репродуктивный период. Анализируются работы авторов, изучавших влияние курения и употребления алкоголя на риск развития рака яичников. Обсуждаются новые данные об изменениях в маточной трубе, как о возможном источнике рака яичников.

В развитых странах рак яичников занимает третье место по частоте среди злокачественных опухолей женского полового тракта (26). По показателям смертности в течение первого года с момента выявления заболевания и по показателю позднего выявления заболевания лидирует именно рак яичников (13, 23, 26, 50, 53). Средний возраст установления диагноза спорадического рака яичников равен 58 годам (26).

Высокая заболеваемость наблюдается в странах Северной и Западной Европы и США (19, 18 и 16 на 100 000 соответственно) (13). В Австралии, Новой Зеландии, Китае и Японии показатели колеблются от 1 до 6 (42). В США самая высокая частота рака яичников наблюдается у белых, а наименьшая – у азиаток и коренных жительниц континента. Отмечено снижение частоты рака среди американок испанского происхождения (13). У евреев ашкенази риск рака яичников и молочной железы оценивался как один из самых высоких в мире (13, 18, 20).

Menczer (20) с соавт. сообщили о снижении заболеваемости раком яичников в Израиле. Авторы предполагают, что снижение частоты рака яичников может быть связано с массовой иммиграцией из стран бывшего Советского Союза, правда, указывая на трудности эпидемиологических оценок в этой группе до 1996 года. В Европе самые высокие уровни заболеваемости отмечены в Дании, Австрии, Швеции и Ирландии (30).

Репродуктивные факторы серьёзно влияют на частоту рака яичников. Ещё в 1992 году в известной работе Whittemore и соавт. (1992) (39) постулировалось снижение риска с каждой доношенной беременностью на 13-19%. Сообщалось о повышении риска рака яичников, если возраст первой беременности был менее 19 лет, по сравнению с первой беременностью после 25 лет (3).

Факторами риска считают раннее менархе (до 11 лет), позднее вступление в период постменопаузы (после 55 лет), поздний возраст первой беременности (после 35 лет) (30). Применение препаратов, вызывающих суперовуляцию, не выявило увеличения частоты рака яичников (36, 43). Известно, что пики заболеваемости новообразованиями яичников приходятся на возраст гипергонадотропинемии, снижение которой приводит к снижению частоты возникновения опухолей яичников (27, 30).

Именно снижение гипергонадотропинемии и лежит в основе протективного действия не только оральной контрацепции, но и репродуктивного поведения в целом (23). Использование оральных контрацептивов более 5 лет наполовину снижает частоту рака яичников (27, 30, 35). Мета-анализ показал, что риск рака яичников снижался на 10-12% в течение года и на 50% после 5 лет использования КОК (10, 28). В руководстве ВОЗ по опухолям (2003) (40) подчёркивается возможность снижения риска рака яичников при применении оральной контрацепции и большого количества родов.

Защитные механизмы предполагают участие каких-то внутрияичниковых процессов в генезе опухоли, но разнообразие гистотипов не позволяет ответить на вопрос, каких именно. Так, например, возникновение инклюзионных кист покровного эпителия, по широко распространенному мнению (40), ассоциировано с серозными раками, но связь с остальными формами злокачественных опухолей яичников остаётся недоказанной. Овуляция, возможно, увеличивает риск серозного рака яичников (19).

Применение схем заместительной гормональной терапии с чистыми эстрогенами может значительно повышать риск рака яичников в постменопаузе, особенно эндометриоидного и светлоклеточного (6, 25). Довольно острые дискуссии ведутся о роли диетических факторов риска в генезе рака яичников. Классические данные о высокой частоте рака яичников в странах с западным стилем жизни и питания трудно оспорить.

Со времени работы Shu с соавторами (1989) (33) эпидемиологи пытаются найти объяснение повышению частоты рака яичников у японок, переехавших в США. Бурные споры вызывает роль молочных продуктов, кофе, растительной клетчатки, витамина А и селена (4, 21, 22, 24, 33, 41). Из факторов питания наиболее значимым является содержание жира в пище. В Японии, где доля жира составляет менее 19% от общей калорийности рациона, заболеваемость раком яичников одно из самых низких в мире, а в США количество жира в пище часто превышает 45%.

Особенно важно низкое содержание жира в пище в молодом возрасте. В диете людей эпохи палеолита жир составлял до 20-25% энергетических поступлений (47). Полагают, что потребление продуктов богатых клетчаткой, способствует снижению частоты репродуктивных опухолей. Однако Mommers с соавторами (2005) (21) не обнаружили зависимости между употреблением молока, сыра и йогурта с раком яичников.

Изучив влияние употребления фруктов на частоту возникновения рака яичников в другой работе (Mommers et al., 2005) (22), эти же авторы также не подтвердили влияние клетчатки на заболеваемость раком яичников в постменопаузе. Однако, что в случае с клетчаткой речь идёт о настолько длительных механизмах влияния на звенья патогенеза, и должны оцениваться лишь при длительном использовании в популяции.

Исследование же указанных авторов хоть и было длительным (11 лет) но не охватывало женщин с пубертата до постменопаузы с одной и той же пищевой моделью. Этим же недостатком страдает большое многоцентровое исследование, касающееся роли каротиноидов (14). Авторы изучили более 520 тыс. (!) женщин в течение 7-22 лет и не выявили защитной роли употребления каротиноидов в снижении частоты рака яичников.

Wood C.E. с соавторами (2006) (41) указывает на снижение уровней эстриола при применении соевых изофлафоноидов в экспериментальном исследовании, проведённом на человекообразных обезьянах. Rossi с соавторами (29) также считают, что изофлавоноиды снижают частоту рака яичников. Многие общебиологические звенья патогенеза опухолей изменились в процессе эволюционного развития человека (47, 50).

Для современных женщин по сравнению с жителями времен неолита характерно более раннее менархе, меньшее число родов, более позднее вступление в период постменопаузы, частый и ранний отказ от грудного вскармливания. На примере примитивных племён показано, что там, где приходится добывать продовольствие самостоятельно, возраст менархе равен 15,9 лет, а средний возраст первых родов 19,3 года. Нельзя исключить, что медленный прирост массы тела и жировой клетчатки определяет позднее наступление менархе.

Интервал между менархе и первыми родами для женщин примитивных племён охотников-собирателей составляет 3.5 года, а для современной американки – 14 лет. Возможно, большинство событий последующей репродуктивной жизни закладываются довольно рано. Продолжительность лактации у женщин примитивных племён и им подобных групп составляет 3-4 года в связи с отсутствием жидкой пищи для докорма детей. Длительная лактация обеспечивает необходимый интервал между родами. У женщин этих племён за всю жизнь происходит 130-132 овуляции.

В индустриально развитых странах возраст менархе – 12,5-13 лет. В США число женщин, впервые рожающих в возрасте старше 30 лет, возросло в 4 раза, а возраст менопаузы вырос с 48,5 до 51,5 года, т.е. вступление в период постменопаузы сместилось в возраст более 52 лет. Именно раннее менархе, поздняя менопауза, нереализованное репродуктивная функция и ограничение лактации составляет группу так называемых репродуктивных факторов риска опухолей (47, 50, 51).

Нетрудно заметить, что все эти факторы тем или иным образом связаны с гипергонадотропинемией и «непрерывной овуляцией». Только ли повышение уровня гонадотропных гормонов может быть связано с повышенным риском развития опухолей яичников? Эта проблема активно обсуждается в литературе. Greer J.B. (2006) (8) показал, что высокий рост и увеличение массы тела ассоциированы с повышенным риском опухолей яичников, особенно у нерожавших, что, по мнению авторов исследования, связано с повреждением покровного эпителия яичников в результате непрерывной овуляции.

Engeland с соавторами (2003) (5) изучали связь роста и массы тела с риском развития рака яичников. Включив в своё исследование 1,1 миллион женщин в возрасте от 14 до 74 лет в период с 1963 по 1999 годы, авторы показали, что повышенный риск рака яичников имеют женщины, имевшие избыточный вес в детстве или молодом возрасте. У женщин старшего возраста такой закономерности выявить не удалось. Удалось установить связь между ростом и риском рака яичников, особенно эндометриоидного, для женщин моложе 60 лет.

Особенности питания, физической активности, а также, возможно, некоторые социальные привычки, например злоупотребление кофе, относятся к внерепродуктивным факторам риска. Исследований, касающихся физической активности не так много и их данные также противоречивы. Weiderpass E. et al. (2006) (38) не обнаружили влияния физической активности на возникновение пограничных и злокачественных опухолей в пременопаузе, но авторы обсуждают активно ведущуюся по этой проблеме дискуссию.

Группа S.E. Hankinson изучала связь между обычной физической активностью и риском рака яичников (2). Исследование проводилось с помощью опросников, оценивавших частоту, регулярность, продолжительность и интенсивность нагрузки. Результаты сопоставляли с возрастом, паритетом, использованием оральной контрацепции, лигированием труб и другими возможными факторами, влияющими на частоту рака яичников.

Исследовав почти 100 тысяч женщин, авторы не смогли показать защитную роль обычной физической активности на снижение частоты рака яичников. Отметим, однако, что под обычной физической активностью понимается рядовая нагрузка, описываемая авторами как «recreational», что, на самом деле, исключает и снижение веса, и снижение конверсии гормонов в жировой клетчатке. Говоря о физической активности в связи с её протективным действием, всё-таки обычно имеют в виду занятия спортом, пусть и полупрофессиональные.

В литературе обсуждается употребление алкоголя и табакокурения на частоту возникновения злокачественных опухолей яичников. Jordan S.J. с соавторами (2006) (9) показали увеличение частоты рака яичников у курящих, однако, для алкоголя таких закономерностей не получено (7, 12, 24). Оценивая роль активного и пассивного курения в качестве факторов риска рака яичников Baker et al. (2006) (1), пришли к парадоксальным результатам.

Сниженный риск рака яичников наблюдался у некуривших., но подверженных так называемому «enviromental tobacco smoking», бросивших курить и курящих (OR 0,68; 0,76 и 0,53 соответственно). При этом защитный эффект наблюдался у умеренно и сильно курящих. Авторы предположили, что за эти эффекты могут быть ответственны какие-то механизмы, разрушающие канцерогены, а не подавление овуляции.

Обилие накопленных знаний о факторах риска до настоящего времени не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития рака яичников. Считается, что общепринятым взглядом на патогенез ОЯ является возникновение доброкачественной опухоли с постепенной потерей ею дифференцировки. Стройная концепция развития рака яичников подразумевает возникновение доброкачественной, пограничной, а затем и злокачественной опухоли.

Тем самым чётко определяется тактика поиска опухоли и своевременного оперативного лечения ранних стадий любых опухолей яичника. В.Л. Винокуров (2004) (46) указывает, что рак яичников возникает из эмбриональных зачатков поверхностного эпителия яичников, локализуется в ткани яичника в начале своего развития, а затем, проникая через поверхность яичника, обсеменяет брюшную полость.

Опухоль образуется в яичнике, затем повергается процессу дедифференцировки из хорошо — до умеренно — и слабодифференцированных опухолей, а затем распространяется на брюшную полость и другие локализации. Однако ряд зарубежных морфологов в последнее время подвергают критике эту концепцию, считая, что неудачи ранней диагностики и, следовательно, малоэффективного лечения кроются в неправильном понимании этапов патоморфогенеза опухоли.

На протяжении ряда лет в работах этих же авторов и их сотрудников предлагается разделять все раки яичников на тип 1 и 2. Опухоли 1 типа растут медленно, хорошо отграничены капсулой, длительно считаются пограничными и отличаются хорошим прогнозом. Для опухолей этого типа авторы считают возможной морфологическую непрерывность процесса от доброкачественных поражений через пограничные к злокачественным.

К этому типу относят низкодифференцированные серозные, муцинозные, светлоклеточные опухоли и опухоли Бреннера (15, 16, 32, 34). Опухоли этого типа отличаются генетической стабильностью и мутациями в генах KRAS, BRAF, PTEN. К опухолям второго типа относятся высокоагрессивные раки, предшественники которых не установлены.

К опухолям 2 типа относят высокодифференцированную серозную карциному, смешанную мезодермальную опухоль и недифференцированные карциномы. Эта категория опухолей генетически нестабильна и характеризуется мутациями в гене p53. Kurman и его школа (15, 16, 32, 34) предполагают, что ключевым в распознавании и прогнозе опухолей ранних стадий будет, следовательно, являться объём новообразования.

Необходимо отметить, что противоречит общепринятым клиническим представлениям(46). Также не совсем понятно, как концепция Kurman может изменить тактику ведения опухолей яичника только на основании их первичного объёма. В работах школы Kurman последних лет появляются данные о возможности развития серозных раков яичника из трубного эпителия, а эндометриоидных – из эндометрия.

Последнее утверждение, по нашему мнению, спорно. В ряде работ (15, 16, 32,34) также указывается, что муцинозные опухоли и опухоли Бреннера развиваются из эпителиальных гнёзд промежуточного типа в трубно-мезотелиальном переходе в процессе метаплазии. Levanon K. (2010) с соавторами (17) подтверждают, что истинным источником рака яичников является фаллопиева труба. По их данным, полученным с помощью методов протеомного анализа, из культуры клеток секреторного эпителия маточной трубы удалось получить белки-маркёры рака яичников.

Однако дальнейшее развитие этой культуры клеток остаётся неясным. Проанализировав базу данных Medline с 1995 по 2007 годы, Salvador S. с соавторами (2009) (31) пришли к выводу, что воспалительные процессы, попадание в маточную трубу различных цитокинов во время менструации может приводить к развитию рака яичников из выстилки маточной трубы. Однако эпидемиологических данных о влиянии того или иного воспаления женских гениталий на частоту рака яичников нет.

Группа канадских исследователей (Vicus D. et al., 2010) (37) изучила носителей генов BRCA, подвергшихся профилактической аднексэктомии. Поиск вёлся в направлении идентификации p53 и интраэпителиальной карциномы трубы. В последующем анализировали взаимозависимость молекулярно-биологических факторов риска опухолей яичников с классическими эпидемиологическими факторами риска и носительством генов BRCA.

Выяснилось, что наличие p53 («p53-signature») и интраэпителиальных поражений трубы возрастает одновременно с возрастом и массой тела, а снижается при применении оральной контрацепции. То есть наличие предраковых изменений в трубе коррелирует с классическими факторами риска рака яичников и обратно коррелирует с классическими же данными о возможностях снижения этого риска.

Напомним, что супрессорный ген p53 локализован на коротком плече хромосомы 17 и кодирует ядерный фосфопротеид, выполняющий регуляторную роль в процессе клеточного деления (54). В своей известной работе S.E.Hankinson et al. (1993) (10) сообщили о возможности снижения риска рака яичников у женщин, подвергшихся стерилизации путем перевязки маточных труб. Однако до настоящего времени причины этого явления остаются неясными.

Некоторыми исследователями высказывались предположения о том, что перевязка маточных труб исключает воздействие талька на генитальный тракт, учитывая обсуждаемую роль талька как овариального канцерогена (9, 11). Возможно, с учётом новых данных, в настоящее время получено объяснение классическим данным Hankinson о профилактической роли перевязки маточных труб в отношении рака яичников.

Действительно согласно определению ВОЗ серозным раком называется рак, гистогенетически связанный с покровом яичника и отражающий дифференцировку опухолевых клеток в сторону выстилки маточной трубы. Карселадзе А.И. (2000) (48) указывал, что участки трубной дифференцировки выявляются в небольшом числе опухолей на ограниченных участках. Но на самых ранних стадиях морфогенеза серозного рака образуется однослойная выстилка, имеющая аналогию с трубным эпителием.

Следовательно, ничего принципиально нового в попытках объяснить возникновение серозного рака яичников из выстилки маточной трубы нет. При этом А.И. Карселадзе подчёркивал, что существенных проблем в понимании этапов патоморфогенеза других опухолей (полового тяжа, герминогенных) нет. Напомним, что ещё М.Ф. Глазунов (1961) (45) писал, что правильнее говорить об опухолях в яичнике, а не об опухоли яичника, подчёркивая парамезонефральное (мюллеровское) происхождение рака, а при муцинозных опухолях указывал на схожесть клеток опухоли с эпителием желудочно-кишечного тракта.

Ученик М. Ф. Глазунова А.Е. Колосов в своей работе «Опухоли яичников и прогноз для больных» (49) опирался на теорию возникновения эпителиальных опухолей яичников из герминальных кист-включений. Автор указывал, что «упомянутые кисты появляются исключительно при пороках развития яичников, когда в них остаются эмбриональные зачатки мюллерова эпителия, способные расти при дисгормональном балансе в организме женщины».

Удовлетворительных объяснений, почему возникают все перечисленные процессы, приводящие к возникновению опухолей яичников, пока не получено. Возможно, развитие методологической базы и уточнение знаний о фундаментальных процессах в яичнике приведёт к подтверждению концепций, в настоящее время представляющихся достаточно экзотическими. Например, в литературе всё шире представлена точка зрения о роли вирусов в генезе рака яичников (44, 51, 52).

Таким образом, в патогенезе спорадических форм новообразований яичников основное внимание уделяется гипергонадотропинемии, непрерывной овуляции, проблемам репродуктивного и пищевого поведения. В последнее время появились теоретические предпосылки, позволяющие связать морфогенез серозного рака яичников с маточной трубой. Однако обилие накопленных знаний о факторах риска, звеньях патоморфогенеза до настоящего времени не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития рака яичников.

Более того пока не представляется возможным связать обилие новых теоретических данных с результатами эпидемиологических исследований. Окончательное понимание патогенеза рака яичников в настоящее время также недостижимо, как и раньше.